ParisTech Review

L’arsenal thérapeutique de la nano-médecine est très large : les médicaments en forment l’essentiel, mais il y a aussi des vaccins, des produits de médecine régénérative, d’imagerie, et des produits de diagnostic in vitro. Une partie est déjà sur le marché, l’essentiel est encore dans les labos ou en phase de développement clinique.

Les promesses de la nano-médecine sont innombrables. À l’échelle « nano » (de l’ordre du milliardième de mètre), les matériaux changent de propriétés, et surtout il devient possible de concevoir des dispositifs thérapeutiques et des médicaments intervenant directement dans la cellule. Cela change radicalement la donne dans un certain nombre de thérapies, et notamment le traitement des cancers.

Les promesses de la nano-médecine
Les nano-médicaments apparaissent ainsi comme une façon particulièrement efficace de dépasser certaines limites des traitements classiques, comme la chimiothérapie. Jacques Lambrozo, chef des études cliniques chez EDF, rappelle que la médication, en oncologie, est confrontée aux voies du métabolisme : « Tout passant systématiquement par le foie, les possibilités d’intervention sont en fait assez limitées. Dans un traitement classique, l’action sur la tumeur agit également sur le foie, et cette toxicité thérapeutique est un motif récurrent d’arrêt d’un médicament. » L’enjeu des nano-médicaments est précisément d’éviter le foie, et ainsi d’éviter l’imprégnation de l’organisme.

Le biopharmacien Patrick Couvreur, titulaire de la chaire d’Innovation technologique Liliane Bettencourt du Collège de France, explique : « C’est une molécule que l’on encapsule dans une nanoparticule et que l’on administre au patient. Ces particules sont équipées de radars de reconnaissance, soit des anticorps greffés à la surface de ces petites nanoparticules, et capables de reconnaître des marqueurs tumoraux. »

L’intérêt du procédé est triple. Tout d’abord, les tissus sains sont préservés. Ensuite, cela permet une libération prolongée du médicament, contrairement à la radiothérapie, dont les effets secondaires n’autorisent qu’une fenêtre thérapeutique assez étroite. Enfin, le mode de délivrance nanotechnologique de la molécule permet de contourner des mécanismes de résistance, rendant la cellule cancéreuse sensible au principe actif du médicament.

L’approche nanothérapeutique ne se fonde pas nécessairement sur une réaction chimique, comme c’est le cas du nanomédicament. Une technologie cette fois fondée sur l’ADN a été récemment développée par le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard. Annoncée en février 2012, l’idée de l’équipe est de mettre au point un nanorobot à partir d’ADN, capable d’activer le gène-suicide de la cellule via l’apoptose (processus d’autodestruction en réponse à un signal).

Le nanorobot du Wyss Institute

(Ce nanorobot a la forme d’un tonneau. Quand il détecte une cellule cancéreuse, il s’ouvre en deux – comme on le voit sur cette image – pour libérer des molécules qui enverront à la cellule tumorale le signal déclencheur de l’apoptose. Image: Campbell Strong, Shawn Douglas & Gael McGill, Wyss Institute)

Le processus est fondé sur la mécanique du système immunitaire. À l’instar des globules blancs qui circulent dans le corps, se tenant prêts à attaquer l’infection là où elle se développe, le nanorobot serait programmé pour chercher des combinaisons de protéines à la surface de la cellule. Pour l’instant, les chercheurs ont cherché à délivrer des instructions encodées dans des fragments d’anticorps à deux types de cellules cancéreuses : la leucémie et le lymphome. En intervenant directement sur le gène, cette expérimentation a le mérite de circonscrire l’action thérapeutique au plus près.

On pourrait citer, encore, les nano-pores, utilisés comme barrière artificielle pour limiter les réactions immunologiques.

Une « vraie » nanotechnologie, rappelons-le, n’est pas la miniaturisation d’une plateforme plus grande, mais bien la construction ex nihilo d’une plateforme à cette échelle, à partir de composants nanométriques. Les nanoparticules d’oxyde de fer utilisées pour la thérapie ciblée et l’imagerie des tumeurs cérébrales rentrent dans cette catégorie. Ici, le « chantier » nanométrique consiste à agréger à la surface d’une nanoparticule des peptides ou des anticorps permettant de les « adresser » à des cellules tumorales. Les nanoparticules d’oxyde de fer s’accumulent dans les cellules cancéreuses. On leur applique ensuite un champ magnétique, et le résultat est spectaculaire : les cellules malades sont littéralement grillées, et leur débris sont ensuite éliminés par l’organisme.

On pourrait citer enfin les nanotubes de carbone qui portent une charge électrique capable d’activer des neurones. Ces nanotubes font l’objet d’une vigilance particulière car leur forme et leur diamètre leur permettent de voyager assez facilement, comme des aiguilles, dans le cadre de ce qu’on appelle l’ « effet fibre » rendu tristement célèbre par l’amiante. Leur effet de surface et d’échange est supérieur à celui des molécules classiques.

Plus généralement, les nanotechnologies joueront un rôle capital dans la délivrance ultra ciblée de médicaments et de nouveaux outils pharmacologiques. Ces vecteurs macromoléculaires sont extrêmement sensibles car ils peuvent traverser les barrières biologiques, en particulier la barrière hémato-encéphalique protégeant le cerveau, mais aussi les membranes cellulaires et l’enveloppe nucléaire séquestrant le génome.

Des problèmes inédits
On entrevoit ici des risques possibles, pour l’organisme et plus largement pour l’environnement. Comment les évaluer ? C’est ici que les choses se compliquent. Et pour comprendre ce qui est en jeu, il est nécessaire de prendre un peu de recul.

Les débats qui entourent la nano-médecine s’inscrivent dans un cadre plus large, celui des controverses sur les nanotechnologies. À l’origine de ces controverses, la relative ignorance de la communauté scientifique quant aux comportements nanométriques. Une ignorance qui a de très bonnes raisons : les nanotechnologies vont changer notre relation avec la matière aussi profondément que l’ordinateur a changé notre relation avec l’information. Nous sommes à l’aube d’une révolution.

À l’échelle du millionième de millimètre, au moins trois phénomènes déstabilisent l’approche scientifique classique. Tout d’abord, les états de la matière, solide, liquide et gazeux, se recoupent. Ensuite, les distinctions habituelles entre disciplines scientifiques se dérobent. Enfin, la technologie ne peut plus toujours être considérée comme extérieure au corps biologique : elle en devient une partie intégrante.

Au carrefour de ces trois phénomènes, il y a la « convergence NBIC » qui se profile entre nanotechnologies, biotechnologies, technologies de l’information et sciences cognitives.

Certes, cette convergence n’est pas entièrement nouvelle. La physique et la chimie convergent depuis des décennies. Chacune garde une spécificité, mais leurs champs d’application se recoupent largement et n’ont pas de limites claires. De même, elles entretiennent des relations de plus en plus étroites avec la biologie.

L’essor des nanotechnologies ne constitue pas une rupture absolue, mais il donne un caractère systématique à cette convergence, puisque l’enjeu de l’échelle nano est précisément de faire disparaître les frontières entre disciplines et de multiplier les « points d’entrée » sur le vivant. Des produits et des dispositifs toujours plus nombreux seront conçus et fabriqués au croisement de ces différentes disciplines, avec une action toujours plus fine et plus efficace.

L’efficacité de ces interventions est encore accrue par les technologies de l’information. Par exemple, les spécialistes de l’informatique moléculaire utilisent l’ADN comme un simple composant de leurs circuits électroniques miniaturisés, une pièce détachée en somme. Ce rôle deviendra encore plus crucial quand il s’agira de concevoir des dispositifs miniatures chargés de détecter et de détruire une par une les cellules cancéreuses du corps humain, ou de réparer un cerveau malade.

Au total, le développement des nanotechnologies donne à l’homme des moyens nouveaux pour intervenir sur le vivant, à une échelle qui permet de dépasser les contraintes des approches classiques. Mais alors même que des progrès remarquables sont effectués en matière d’applications, la recherche fondamentale a du mal à suivre.

Evaluation des risques: mission impossible?
Dans ces conditions, on peut considérer qu’il est difficile d’évaluer correctement les risques, aussi bien sur l’environnement que sur l’organisme.

Le principal risque identifié aujourd’hui est celui de toxicité, qui est associé à l’ensemble des nanoparticules. L’Agence française de sécurité sanitaire de l’environnement et du travail (AFSSET) a passé au crible quatre des 246 produits de consommation avec nanotechnologies identifiés sur le marché français : chaussettes « antibactériennes », lait solaire contenant des nanoparticules de dioxyde de titane (TiO2) pour mieux protéger contre les UV, ciment autonettoyant au TiO2 pouvant présenter des risques pour les bricoleurs ou professionnels, silice alimentaire nanométrique pour éviter que sel ou sucre en poudre s’agglomère. Conclusion : les chaussettes peuvent avoir « un impact sur l’environnement absolument majeur » à cause du nano-argent disparaissant dans l’eau de lavage et risquant de perturber les stations d’épuration ou certains poissons. Si 10% des chaussettes vendues en France contenaient du nano-argent, 18 tonnes d’argent seraient rejetées chaque année dans les eaux superficielles.

Certains dangers peuvent provenir des caractéristiques physiques particulières des nanoparticules. On constate, par exemple, une tendance à l’agglutination des particules nanométriques de synthèse, avec des effets potentiels sur l’environnement et sur les organismes vivants. Le degré de toxicité des nanoparticules est lié à leur surface spécifique (la surface réelle par opposition à la surface visuellement apparente) et aux propriétés nouvelles qui en découlent, plus qu’à leur masse. La surface spécifique peut contribuer à modifier ou à amplifier les propriétés de la matière originale. La réactivité que développent certaines particules nanométriques, notamment les nano poudres métalliques, peut engendrer des risques d’explosion, d’inflammabilité ou de toxicité. Rappelons en outre que la capacité théorique de la matière nanométrique à traverser les barrières des systèmes de protection de l’organisme humain et animal (barrières cutanée, pulmonaire, intestinale, placentaire, hémato-encéphalique) pose d’évidents problèmes de sécurité.

Il importe de distinguer les particules libres (y compris les particules agglomérées) des particules qui entrent, comme composant, dans la fabrication d’un objet non nanométrique, par exemple un appareil d’endoscopie, et qui deviennent ainsi des particules fixes. Pour le moment, ces dernières structures seraient considérées comme étant sans risque. En revanche, les nanoparticules libres dans l’air préoccupent quant à leur capacité potentielle de causer des problèmes de santé et de sécurité sur le lieu de travail, des problèmes d’accumulation dans l’environnement ou d’enrichissement à travers la chaîne alimentaire, avec à la clé des risques de long terme pour la santé.

Certes, les nanotechnologies n’ont pas inventé les nanoparticules. Celles-ci sont déjà largement disséminées dans notre environnement. Le diesel, par exemple, en produit beaucoup. Sur les lieux de travail, une étude de 2004 estimait déjà qu’en Angleterre, un million de travailleurs étaient potentiellement exposés à des particules ultrafines dans le domaine des technologies conventionnelles. Mais une chose est de subir les effets indirects des nanoparticules, une autre chose est de les introduire directement dans l’organisme.

« Face à un objet nouveau, il faut se poser des questions, admet Laurent Levy, PDG de Nanobiotix et vice-président de l’ETPN (European Technology Platform on Nanomedicine), qui précise néanmoins : « Il est facile de dire que c’est risqué. Ce qui compte, c’est le rapport bénéfice-risque pour le patient. »

Mais ce rapport est difficile à calculer car une partie des risques est encore mal connue. L’instabilité des nanoparticules manufacturées rend difficile l’analyse scientifique de leurs effets. Entre le moment où elles sont générées et celui où elles entrent en contact avec l’homme, deux phénomènes difficiles à contrôler dans les modèles expérimentaux peuvent se produire : l’agrégation ou l’agglomération des particules entre elles, modifiant la distribution granulométrique des échantillons ; l’adsorption (phénomène de surface par lequel des atomes ou des molécules de gaz ou de liquides se fixent sur une surface solide) de substances chimiques présentes dans les milieux où sont préparées et utilisées les particules testées (atmosphère, milieu de culture cellulaire…) en raison de la grande réactivité de surface qui caractérise les nanoparticules indépendamment de leur composition initiale. Il est donc très difficile de reproduire, non seulement un phénomène, mais même un test précédemment réalisé. La méthode scientifique se retrouve ici en porte-à-faux.

Une rupture fondamentale?
Aux risques directs, affectant l’organisme ou l’environnement, s’ajoutent des interrogations plus complexes, relevant de l’éthique des nanosciences. On évoque ainsi, avec la nano-médecine, la création d’interfaces « homme-machine » de taille nanométrique, à mi-chemin entre corps et prothèse. Il sera possible de connecter l’inerte et le vivant, le naturel et l’artificiel, le corps humain et les machines. On peut aussi imaginer des systèmes permettant de manipuler des organismes vivants grâce à des implants dans le cerveau ou des procédés pour réparer l’être humain ou destinés à augmenter ses capacités. Dans ce cas, un problème éthique se posera puisque des interfaces  perturberont la définition même d’un être humain, en introduisant une distinction mesurable entre les humains augmentés ayant accès à ces technologies et les autres. L’historien américain Francis Fukuyama estime même que les nanotechnologies vont « défigurer l’humanité avec des bulldozers génétiques et des centres commerciaux psychotropes », annonçant en quelque sorte la fin de l’espèce humaine.

Sommes-nous face à un bouleversement complet de notre vision des risques ? En France, le Comité consultatif national d’éthique (CCNE) attend d’en savoir plus : « Pour le moment, les nanosciences ne semblent pas avoir modifié notre représentation de l’univers – ni apporté une nouvelle grille de lecture révélant ou suggérant l’existence d’un pan invisible, caché, non imaginé de la réalité. Elles postulent que manipuler la matière à l’échelle du nanomètre est susceptible de changer ses propriétés élémentaires, mais l’existence et les effets éventuels de tels changements sont actuellement en eux-mêmes des conjectures, des inconnues. L’éventualité que certaines modifications de l’emplacement d’un composant dans un ensemble puissent changer les propriétés des composants ou de l’ensemble est connue dans de nombreux autres domaines scientifiques, comme l’illustrent par exemple la table de Mendeleïev en chimie, la radioactivité en physique, ou le code génétique en biologie.

Les instruments qui permettent l’essor des nanosciences et des nanotechnologies, le microscope électronique par effet tunnel et le microscope à force atomique, ont pour l’instant donné la possibilité de manipuler la matière telle qu’on la connaissait. Et le niveau – le niveau atomique – auquel se réalisent ces manipulations n’est probablement pas le niveau le plus élémentaire de la matière puisque plusieurs branches de la physique essayent depuis plusieurs dizaines d’années d’aborder la composition – et les propriétés – subatomiques de la matière.

Le CCNE refuse par conséquent de constater une rupture : « les nanosciences n’apparaissent pas, pour l’instant, comme une discipline scientifique nouvelle qui nous révèlerait le monde, ou nous-mêmes, comme différents de ce que nous croyons être. Il s’agit plutôt d’une discipline qui nous dit que nous avons aujourd’hui des moyens nouveaux d’intervenir sur le monde tel que nous le connaissons. Il ne semble pas s’agir, à ce stade, d’une révolution scientifique en tant que telle : il s’agit plutôt d’une révolution technique qui porte – peut-être – en elle la promesse d’une révolution scientifique à venir. Il s’agit avant tout d’une discipline qui se présente comme une science alors qu’elle est pour l’instant essentiellement une avancée remarquable de nature technologique ».

Dans ces conditions, il n’est guère aisé d’établir des règles de conduite ou une grille d’évaluation des risques, face à un objet aussi mouvant, est extrêmement difficile. Le principe de précaution, par ailleurs, n’offre pas de solution miracle. Il s’agit, rappelons-le, un principe d’action en cas de risque plausible susceptible de causer des dommages graves et irréversibles, et non d’un principe d’abstention en cas d’incertitude.

La question revient donc aux décideurs publics et privés : d’un côté, des possibilités immenses, de l’autre des risques mal connus. Au Canada, le gouvernement a missionné une Commission de l’éthique de la science et de la technologie sur les nanotechnologies a tenté de prendre en compte toute la chaîne d’incertitudes qui caractérise la nano-médecine. Elle recommande de s’appuyer sur le principe de précaution et suggère au gouvernement, dans une perspective de développement durable, de se préoccuper de toutes les phases du cycle de vie d’un produit comportant des éléments nanométriques. La notion de cycle de vie est centrale, ici, en appelant les décideurs à se préoccuper du devenir des produits après leur usage. C’est peut-être la voie la plus sage : avancer, avec prudence, en interrogeant systématiquement les effets de ce qu’on essaie. Il n’est pas certain que les études cliniques, telles qu’elles sont pratiquées actuellement, suffisent à cette ambition. À tout le moins, c’est en croisant les regards et les disciplines que l’on améliorera la représentation des risques et, partant, que l’on se donnera les moyens d’avancer plus fermement dans la voie de la nano-médecine.

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