À l’heure où l’humanité réalise un exploit d’envergure astronomique, avec la sonde Voyager 1 qui vient de quitter les limites de notre système solaire, l’univers des nanoparticules permet à l’inverse une progression spectaculaire dans notre exploration intérieure. Les étonnantes propriétés optiques des nanoparticules, dont la taille est comparable à la longueur d'onde de la lumière, révolutionnent l’imagerie médicale. Elles permettent aussi de renouveler les techniques thérapeutiques, avec une précision inégalée. À l’occasion de l’inauguration de la chaire AXA-ESPCI, Emmanuel Fort, professeur à l’Institut Langevin de l’ESPCI ParisTech, a présenté quelques-unes des avancées les plus récentes.

Les nanotechnologies, ce ne sont pas que des mécanismes à l’échelle nanométrique. Ce sont aussi de nouveaux matériaux aux propriétés étonnantes. Une dizaine d’entre eux est à l’étude de par le monde. Les fullerènes et les nanotubes de carbone ont été les premiers, et aujourd’hui le matériau le plus isolant qui soit, le nitrure de bore, ouvre des horizons nouveaux. La palme du plus spectaculaire revient sans doute au graphène, dont les multiples applications vont littéralement révolutionner notre quotidien, avec notamment le transistor et les batteries du futur, l’informatique « froide », mais aussi avec des ordinateurs ou smartphones littéralement imprimables grâce à ce matériau incroyable, épais… d’un unique atome.

Moins médiatisées, les nanoparticules d’argent sont le principe actif au cœur des chaussettes antibactériennes, ou encore celui des tests de grossesse, qui fut leur première application commerciale. Mais il y a également toutes les nanoparticules issues de la combustion, qui sont là depuis la domestication du feu.

Car les nanoparticules n’ont pas attendu les dernières avancées de la science pour être parmi nous. On en trouve dans certaines poussières volcaniques. Et lorsqu’on admire la rosace de Notre-Dame de Paris, vieille de plus de huit siècles, la richesse des couleurs irisées provient en réalité de nanoparticules d’or, d’argent et de cuivre présentes dans ses vitraux : en tout et pour tout, quelques petits grammes qui font toute la différence, répartis uniformément au cœur de la matière, dans plusieurs tonnes de verre. La coupe romaine de Lycurgus, réputée pour ses « mystères » et conservée au British Museum, est verte lorsqu’on l’éclaire de l’extérieur, et rouge lorsqu’on l’éclaire de l’intérieur.

lycurgus

Nano-antennes et nano-émetteurs à la fois
Qu’est-ce, au juste, qu’une nanoparticule ? C’est un agrégat de matière d’une taille ultrafine, de l’ordre du nanomètre – une échelle à laquelle les propriétés des corps physiques sont différentes.

Prenons l’exemple des nanoparticules d’or. L’apparition de leurs étonnantes propriétés lumineuses à l’échelle nanométrique provient d’abord du fait qu’une particule de cette taille se laisse complètement traverser par l’onde électromagnétique, alors que dans le matériau massif la profondeur de pénétration est limitée à quelques dizaines de nanomètres.

Mais ce n’est pas tout. En dessous d’une certaine masse d’atomes – quelques milliers – il apparaît des phénomènes d’énergie discrète et les lois de la thermodynamique ne sont plus réellement applicables. Imaginons un peu : un nanomètre, c’est mille fois plus petit qu’un micron, c’est-à-dire… un milliardième de mètre. Un millionième de millimètre. Pour se faire une idée, à l’inverse, un milliard de mètres, c’est environ trois fois la distance terre-lune.

Les nanoparticules métalliques des vitraux de Notre-Dame sont épaisses de 70 nanomètres et leur présence résulte d’une dilution à l’extrême dans le verre d’un alliage d’or et d’argent. Or, cette dimension est proche de la longueur d’onde de la lumière : frappée par une onde lumineuse, la nanoparticule réagit d’une façon curieuse. Les électrons de conduction se déplacent collectivement de part et d’autre de la nanoparticule, excités par le champ électrique oscillant associé à la lumière incidente. Les charges ainsi créées en surface produisent une force de rappel qui tend à faire revenir les électrons à leur position d’équilibre. Pour une fréquence d’excitation particulière, l’amplitude de ce mouvement est grande et il se produit un phénomène de résonance. Pour l’œil, cela donne une étonnante irisation.

Les couleurs lumineuses ainsi obtenues ne sont donc pas des pigments, mais le fruit d’un phénomène d’interaction entre la lumière et la structure du matériau éclairé : on parle de couleurs structurales. On retrouve ce phénomène dans notre fameuse coupe des mystères de Lycurgus, ou, à l’état naturel, dans les ailes d’un bleu métallique irisé du Morpho, un papillon géant tropical

Si la recherche médicale se penche sur les interactions onde-matière et sur les nanoparticules, c’est parce qu’elles ont deux propriétés essentielles. Tout d’abord, ce sont des antennes qui captent et concentrent les ondes. Ensuite, elles rediffusent l’énergie de ces ondes sous forme, d’une part, de lumière et, d’autre part, de chaleur. L’enjeu, pour la médecine, est de fonctionnaliser les nanoparticules, en exploitant cette caractéristique de nano-antennes en interaction très forte avec la lumière.

Une « échographie » à l’échelle de la cellule : vers la biopsie virtuelle
Dans la médecine d’aujourd’hui, la représentation, l’imagerie, le diagnostic et la thérapie sont de plus en plus intégrés. Les limites de l’un sont les limites de l’autre. Par exemple le niveau de résolution atteint par une technologie donnée détermine la précision de ce qu’on saura, ou non, détecter, mais aussi de ce que l’on pourra traiter. Par ailleurs, qu’il s’agisse de soins ou même dès le stade de l’observation, un enjeu majeur est de parvenir à des techniques moins invasives. C’est notamment le cas en cancérologie. On serait tenté de croire que dans la bataille contre les tumeurs cancéreuses, nos chercheurs se sont inspirés de l’adage des « 4 F » des GI de la Deuxième Guerre mondiale : Find, Fix, Flank & Finish. Car en effet on va localiser les cellules, les fixer à un endroit donné, puis concentrer sur elles un tir d’ondes qui vont détruire la tumeur.

Mais commençons cette aventure par le début : l’imagerie. Cette aptitude des nanoparticules à renvoyer la lumière, on va l’exploiter en traçant dans le corps un élément donné : un marqueur biomédical (ce peut être une simple biomolécule). Comment ? Avec des émetteurs nanométriques, qu’on va injecter localement à l’échelle d’une cellule unique si nécessaire. Ces substances chimiques d’échelle nanométrique sont excitées lorsqu’elles reçoivent une longueur d’onde lumineuse donnée. Elles émettent donc de la lumière, soit à la même longueur d’onde (phénomène de diffusion), soit à d’autres longueurs d’onde (fluorescence). Il est aujourd’hui possible d’observer les mécanismes cellulaires avec une sensibilité ultime de la molécule unique et une résolution nanométrique.

celluleillum

C’est ainsi que procède l’ultramicroscopie cellulaire, qui permet d’illuminer la cellule « comme on illumine la Tour Eiffel », dit Emmanuel Fort. Pourquoi faire ? Imaginons qu’on veuille détecter la présence d’une molécule, d’une cellule ou d’un amas de cellules dans une certaine région du corps. On va injecter dans cette région des émetteurs fluorescents avant de les exciter avec des ondes lumineuses, ce qui va permettre, en temps réel, de faire une biopsie en haute définition, bien plus précise que celle d’un IRM classique. Car, là où les lois de l’optique s’arrêtent – à la limite de 0,2 microns, soit 200 nm, environ la moitié de la longueur d’onde de la lumière visible – l’ingéniosité prend le relais, alliée à une ingénierie fine de processus d’activation des émetteurs. Au lieu de voir l’objet en question dans son ensemble, on va le faire scintiller avec une myriade de nanoparticules, qui vont retracer ses contours – exactement comme une multitude de points lumineux illuminent chaque soir le plus emblématique monument de Paris. C’est donc tout naturellement que le Pr. Fort appelle ce phénomène « l’effet Tour Eiffel ».

Mais ce n’est pas tout. Après avoir joué sur la photonique pour obtenir cette image médicale en haute définition, on va à présent littéralement entrer dans le vif du sujet en jouant sur le spectre d’excitation des nanoparticules de façon à ce qu’elles restituent non pas des photons… mais de la chaleur. Et l’enjeu, quel est-il ? Tout simplement… de cuire la tumeur. Et rien que la tumeur ! Le reste des tissus est préservé. Nous voici dans l’ère de la photothermie ou hyperthermie optique. On peut aussi faire de l’hyperthermie magnétique avec des particules magnétiques mais, note Emmanuel Fort, c’est moins efficace. Le recours à l’optique permet une précision bien supérieure. Cet exploit sera possible grâce à un laser infra-rouge : ces longueurs d’ondes du spectre lumineux sont capables de traverser le corps sur plusieurs cm. Cet effet de pénétration, vous le connaissez bien car avant les infra-rouges il commence à être visible dans le rouge : c’est la raison pour laquelle, lorsque l’on place une lampe derrière sa main, la main n’est translucide que vis-à-vis du rouge.

Des ondes stationnaires pour prendre les tumeurs en tenaille
Cette capacité spectaculaire des nanoparticules est aujourd’hui au centre des attentions, mais elle n’épuise pas le potentiel des nanoparticules. On développe aujourd’hui d’autres thérapies et techniques, tirant parti d’autres phénoménologies, en particulier les interactions ondes-matière. En effet, qu’il s’agisse d’ultrasons ou de lasers, on a découvert qu’il est possible de synchroniser plusieurs ondes de même fréquence mais dans des directions différentes pour créer une onde stationnaire. Plutôt qu’une onde qui se propage, on parvient ainsi à créer une vibration si parfaitement synchronisée que certains de ses éléments, dits nœuds de pression, sont fixes dans le temps. Comme une suite ininterrompue et parfaitement régulière de trains Paris-Lyon qui croiseraient systématiquement aux mêmes points et aux mêmes heures les trains Lyon-Paris.

Il s’agit dès lors de concentrer l’énergie sur ces points précis – et rien que ces points-là. Et concernant l’amplitude, ce serait un peu comme le fait que, sur une corde à sauter, le point où la corde varie le moins, ce sont les mains ; une onde stationnaire étant en quelque sorte une suite de cordes à sauter en alternance crête-creux (les zones d’amplitude maximale étant appelées des ventres). Quand c’est sur ces points et uniquement sur ces points que l’énergie du traitement va se concentrer, le reste du corps est délivré. « On ne bombarde qu’un point et pas l’ensemble d’un organe. Le but est de ne pas abîmer les gens », explique Emmanuel Fort.

Il espère, pour demain, créer avec son équipe de nouveaux types d’images. Des images dont la vocation, une nouvelle fois, serait celle des theragnostics, articulant étroitement les technologies du diagnostic et celles de la thérapie.

Avancées thérapeutiques, risques sanitaires ?
Le rythme des innovations est ainsi spectaculaire et les avancées diagnostiques et thérapeutiques considérables. Mais quid des effets nocifs des nanoparticules sur notre santé – et sur le monde animal et même végétal ? Les chercheurs s’interrogent sur l’éventuelle écotoxicité de ces matériaux, comme par exemple ceux que l’on intègre de plus en plus couramment dans les cosmétiques et les produits de bain.

Aujourd’hui, les chercheurs de l’institut Langevin nous incitent à la prudence concernant le foisonnement de produits cosmétiques à base de nanoparticules – en particulier celles d’argent. La nanoparticule d’or serait quant à elle inoffensive, surtout si elle est entourée d’une couche de silice, mais là encore des études contradictoires sont parues. Le radium, découvert par Marie Curie et qui lui fut lentement fatal, eut lui aussi son heure de gloire et fut utilisé jusqu’à la fin des années 1930 dans toute sorte de produits de consommation courante – du dentifrice aux aiguilles fluorescentes des horloges, en passant par des sodas. Les ouvrières s’en mettaient dans les cheveux pour son effet paillettes, et une utilisation oto-rhino-laryngologique pour les enfants a même perduré aux États-Unis jusqu’aux années 70.

Souvenons-nous des quelques grammes de nanoparticules d’or et d’argent des vitraux de Notre-Dame : aujourd’hui, la production mondiale totalise plusieurs millions de tonnes de nanoparticules, pour une écotoxicité encore presque inconnue. On les trouve déjà dans les eaux usées. La nanoremédiation, qui se développe en Amérique du Nord, utilise de fortes doses de nanoparticules pour dépolluer les sols. Si 54 produits de consommation courante contenaient déjà des nanoparticules en 2005, selon le NanoTech Project, en 2009, le chiffre avait explosé en passant à 1015 produits. Une multiplication par vingt… en seulement quatre ans ! Et quatre ans après cette première donnée, en 2013, nous ne connaissons pas l’évolution de ces chiffres. Autant dire qu’on avance dans l’inconnu.

Les chercheurs s’inquiètent notamment du risque de pénétration de la cellule humaine. Il faut garder à l’esprit que cette dernière est gigantesque par rapport aux nanoparticules. En regard de nos cellules dont la taille varie entre 20 et 100 microns (soit un cinquantième et un dixième de millimètres respectivement, 100 microns étant au passage la limite de résolution de l’œil humain), rapporter une nanoparticule de 70 nm, c’est comme comparer la lune au soleil : 70 microns, c’est 70 000 nanomètres. Et les organismes fongiques, animaux, végétaux ou microbiens sont tout aussi facilement pénétrés. Or les nanoparticules sont souvent plus toxiques que leurs homologues de taille supérieure. Si par exemple le chrome VI que l’on retrouve de plus en plus souvent dans le cuir que nous portons est déjà dangereux, sous forme nanomoléculaire il prend une dimension catastrophique – un cheval de Troie de taille infinitésimale. Certaines nanoparticules (Or, ou TiO2 par exemple) sont même suspectées de pouvoir endommager l’ADN, sans que l’on sache encore si cet effet est dû à un stress oxydant ou à d’autres causes. Il faudra donc continuer à évaluer les risques si l’on veut continuer à exploiter les promesses des nanoparticules.

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