ParisTech Review

Des araignées aux puces
Remarquons tout d’abord que depuis des centaines de millions d’années, la Nature maîtrise la technologie microfluidique. L’arbre, par exemple, est un système microfluidique impressionnant. Il draine la sève vers des milliers de feuilles, de manière homogène, en s’appuyant sur un réseau de millions de petits capillaires, dont les diamètres varient entre des centaines de microns et une trentaine de nanomètres. C’est bien l’échelle micro ou submicrométrique qui est en jeu ici. L’arbre gère remarquablement ce réseau microfluidique. Il parvient même à travailler sous pression négative, ce qui, du point de vue de l’ingénierie hydraulique, représente une performance exceptionnelle. Bien sûr, des bulles nucléent en permanence dans les capillaires drainant la sève. Mais il existe, dans l’arbre, des milliers de vannes intégrées qui préviennent la formation d’une embolie généralisée.

De la même manière, on peut dire que l’araignée est une experte en microfluidique. Pour tisser sa toile, elle gère des écoulements micrométriques de protéines, les solidifie, et produit une fibre en flux continu, fine comme un cheveu, dont les propriétés adhésives sont optimisées pour la capture des insectes. Nous autres, humains, gérons les écoulements micrométriques de manière très contrôlée. Sur une gamme d’échelle étendue, allant de quelques nanomètres (taille d’une protéine comme l’aquaporine) à la centaine de microns (diamètres de gros capillaires sanguins). Sans microfluidique, il n’y a pas de vie. Aujourd’hui, nous sommes encore très loin de pouvoir reproduire ces systèmes.

L’homme a quelques centaines de millions d’années de retard sur la Nature, mais sa progression est rapide. Pendant longtemps, on a comparé la microfluidique à la microélectronique. Cette analogie a conduit à assimiler le mouvement des liquides à des flux d’électrons – ce qui se justifie – et les laboratoires sur puce microfluidiques à des puces microélectroniques.

Une puce

Sur les laboratoires sur puce, on installe des « fonctions », on assemble des « briques », dans un mouvement orienté vers une complexification croissante. Les exemples de laboratoire sur puce sont maintenant très nombreux, et si un inventaire devait être fait, il comprendrait des centaines de milliers de lignes. À titre d’exemple, on peut citer des puces microfluidiques avalant un échantillon, le mélangeant avec un soluté, drainant l’ensemble dans un canal électrophorétique, pour fournir in fine une information sur la nature des ADN contenus dans l’échantillon. Une architecture de puce à multiples utilisations, l’une d’elles étant l’identification rapide de l’ADN d’un suspect – avant l’expiration des délais de garde à vue.

D’autres exemples de puces sont des systèmes synthétisant des molécules impossibles à obtenir par des technologies conventionnelles, ou cristallisant des protéines beaucoup plus rapidement que les techniques classiques, etc. Dans tous les cas, la miniaturisation, au-delà de la réduction de la taille de l’échantillon, accélère la mesure, automatise le processus, sans aucune dégradation des performances. La physique sous-jacente, rendant possible de telles performances, est celle de la laminarisation des écoulements, de la prévalence de la capillarité, de la rapidité extrême des échanges, thermiques et massiques, et de l’exacerbation des effets électrocinétiques.

Sphères d’innovation
Dans les laboratoires de recherche, on utilise de plus en plus fréquemment la technologie microfluidique. La première expérience démontrant l’intérêt de cette technologie pour la recherche fondamentale a été effectuée en 1994 par Steven Chu, prix Nobel de Physique 1997. Steven Chu avait placé une particule portant des brins d’ADN à l’intersection de canaux microfluidiques. L’étirement hydrodynamique allongeait la molécule, et pour la première fois, on parvenait à visualiser la conformation de la molécule directement, grâce à des marqueurs fluorescents insérés le long de la chaîne. Cette expérience fonda un domaine maintenant bien établi, celui de l’étude de la molécule unique. Aujourd’hui, dans de nombreux laboratoires de physique, chimie et biologie, la microfluidique est utilisée. Les journaux scientifiques regorgent de contributions scientifiques obtenues grâce à elle.

Les innovations microfluidiques sont nombreuses et variées. L’analogie avec la microélectronique a encouragé les chercheurs à produire des vannes massivement intégrables, dans le but de réaliser des « microprocesseurs » microfluidiques. La société Fluidigm propose aujourd’hui des systèmes élaborés en PDMS, incluant un millier de micro-vannes intégrées sur une même puce. Ces systèmes permettent d’effectuer l’analyse du génome et du transcriptome sur cellule unique, avec une capacité d’une cinquantaine de gènes, sur des centaines de cellules. Le coût de cette machine reste substantiel (environ 200 k€), et c’est peut-être une des raisons pour lesquelles ces systèmes ne se sont pas encore diffusés massivement dans les équipes de biologie. Il reste que leurs performances démontrent la puissance de la microfluidique dans ses applications au vivant. On aimerait encore et encore réduire le coût et la complexité d’utilisation de ces systèmes. Il y a là des verrous technologiques intéressants à lever.

La microfluidique ne se réduit pas à un cousinage avec la microélectronique. Il n’y a ni loi de Moore, ni matériau-roi en microfluidique, mais le plus souvent des contraintes et des enjeux différents qui imposent une versatilité, en terme de matériau, chimie de surface, géométrie, fonction. C’est cette capacité à être très versatile qui permet aujourd’hui à la microfluidique de résoudre des problèmes posés dans des domaines aussi variés que la cosmétique (où de nouvelles crèmes ont été créées), l’industrie pétrolière (où les mesures du brut pourront se faire in situ), l’industrie pharmaceutique (où le criblage microfluidique accélérera la découverte de nouvelles molécules), le diagnostic bas-coût (effectué grâce à la microfluidique-papier), etc.

Un marché de 6 milliards de dollars
Suivant BCC, le marché de la microfluidique est évalué à 6 milliards de dollars par an, avec un taux d’accroissement de l’ordre de 15%. Quelques exemples de systèmes microfluidiques phares sont les têtes d’imprimante à jet d’encre, les systèmes d’analyse rapide d’ADN (Agilent) – plus d’un million de puces vendues –, les puces Abbott pour le diagnostic – une dizaine de millions vendues –, les systèmes d’affichage.

Dans un certain nombre de domaines à fort enjeu, comme le séquençage d’ADN ou l’affichage, la microfluidique a la capacité d’apporter des innovations révolutionnaires, c’est-à-dire susceptible de modifier en profondeur les techniques actuelles, et d’induire des changements d’importance comparable dans des domaines connexes. Le séquençage d’ADN par exemple, est réalisé actuellement dans de grands centres, avec des vitesses de l’ordre du GBase par jour. En pratique, pour obtenir son propre ADN séquencé, il faut compter une dizaine de jours, avec un coût de l’ordre de la vingtaine de milliers de dollars.

On est encore loin de la médecine personnalisée basée sur la génomique. La microfluidique a le potentiel de réduire ce coût et cette durée de plusieurs ordres de grandeur, grâce aux progrès effectués dans la technologie des nanopores, ou celle des microgouttes. L’avenir dira si ces deux approches aboutissent, mais le message que l’on peut retenir ici est qu’il est fréquent, dans les laboratoires impliqués dans le domaine de la microfluidique, de se trouver confronté à des enjeux considérables.

Nanopore Probe Recording (source: The Harvard Nanopore Page)

D’une façon générale, le secteur est encore très dépendant de la recherche publique, qui conserve une position centrale. C’est dans ce contexte qu’a été créé à Paris l’Institut Pierre Gilles de Gennes pour la microfluidique (IPGG), qui comprend 14 équipes réparties dans quatre institutions (ENS, Chimie Paris-Tech, ESPCI ParisTech, Institut Curie), soit en tout 170 chercheurs, en comptant les doctorants et post-doctorants. L’Institut est notamment soutenu par l’ESPCI et la Ville de Paris, qui a libéré un immeuble de 6000 m2 pour accueillir quatre des laboratoires de l’Institut. Un incubateur d’entreprises, géré par l’ESPCI, y sera inclus, car l’enjeu est désormais de faire essaimer ces technologies.

L’avenir de la microfluidique est probablement tourné vers la diversité des situations et le bas coût. Plutôt qu’une révolution, ce seront des révolutions auxquelles nous assisterons. Car la microfluidique, c’est l’occupation d’un nombre considérable de niches, dont certaines peuvent atteindre, en volume d’activité, des milliards de dollars annuels. Une des clés du développement du secteur sera la pression croissante sur les dépenses de santé. Des millions de puces équiperont les hôpitaux, et c’est aujourd’hui que se dessinent les stratégies qui viseront à prendre des positions sur ces marchés en émergence.

Un des enjeux pour la recherche est alors d’anticiper le moment où ces technologies de pointe se répandront, et de développer dès à présent des solutions plus simples et moins coûteuses. C’est dans cette optique qu’a été conçu le plateau technologique de l’IPGG, qui ne s’inscrit pas dans le mieux-disant technologique mais vise au contraire à mobiliser des instruments moins sophistiqués et moins coûteux, avec une accessibilité plus rapide, une plus large diversité des matériaux. « Plus rapide et moins cher » pourrait être la devise de ce plateau. Ce pourrait être aussi celle de la microfluidique de demain.

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