La cancérologie connaît des transformations radicales. Les stratégies thérapeutiques se sont longtemps résumées à l'ablation des organes touchés et à la destruction des cellules malades, avec souvent de graves effets secondaires qui affaiblissaient le patient ou limitaient l’efficacité du traitement. Des approches innovantes apparaissent aujourd'hui. Elles ciblent directement le fonctionnement de la cellule et son environnement immédiat.

L’incidence de cancers ne cesse d’augmenter. D’après les projections de l’OMS, la mortalité dépasserait 13,1 millions de décès par an en 2030. Bien en amont de ces chiffres accablants, au commencement même du processus, il y a ce fait toujours désarmant : le cancer apparaît à partir d’une seule cellule.

La transformation d’une cellule normale en cellule tumorale résulte d’altérations génétiques ou épigénétiques qui dérèglent progressivement les systèmes de division de la cellule (mitose). Celle-ci se met à se reproduire de façon incontrôlée, et cette prolifération donne naissance à une tumeur.

Ces modifications proviennent des interactions entre, d’une part, les facteurs génétiques propres au patient et, d’autre part, des agents cancérogènes extérieurs : cancérogènes physiques, comme le rayonnement ultraviolet ; chimiques, comme l’amiante ou le tabac ; biologiques (infections dues à certains virus, bactéries ou parasites).

Face au cancer, nos défenses naturelles restent passives. Les stratégies thérapeutiques sont donc essentielles. Pendant longtemps, on s’est concentré sur un objectif : la destruction de la cellule cancéreuse. C’est l’enjeu de la chimiothérapie, qui utilise des substances chimiques capables d’interrompre la mitose. Problème, elles touchent également les cellules saines. Depuis une vingtaine d’années, on a fait de grands progrès dans les dosages, les combinaisons et les modalités d’administrations des médicaments. Mais ces progrès trouvent aujourd’hui leurs limites. C’est dans ce contexte que se sont ouvertes de nouvelles voies thérapeutiques.

Raisonner à l’échelle de la cellule : l’essor des thérapies ciblées

La médecine développe aujourd’hui des thérapies de plus en plus précises, dont l’enjeu est de « remettre la cellule au centre du débat », selon les mots de Pierre Cordelier, directeur de recherches à l’INSERM et membre du programme Oncopole. « Le problème majeur de la chimiothérapie, c’est que, comme son nom l’indique, elle est fondée sur la chimie et non sur la connaissance de la cellule. En cela, elle est non spécifique. » C’est précisément ici que se joue une innovation majeure : les chercheurs s’attachent désormais à la particularité de la cellule tumorale – et plus précisément à ce qui fait qu’une cellule active le cancer. C’est sur ce principe que sont fondées les thérapies ciblées.

Au niveau moléculaire, l’idée est de pointer exclusivement ce qui est présent dans la cellule tumorale, afin d’épargner les cellules saines et ainsi d’éviter les effets secondaires. Le traitement visera par exemple une cible moléculaire spécifique, comme le facteur de croissance indispensable à la prolifération cellulaire. Comme l’explique le professeur Hamouda Boussen (Hôpital Abderrahaman Mami, Tunisie), travailler à cette échelle présente de réels avantages : plus grande efficacité à des doses pharmacologiques faibles, toxicité limitée, et la possibilité d’individualiser le traitement selon le profil pathologique et moléculaire du patient.

Aujourd’hui, plus de cinq cents molécules dédiées aux thérapies ciblées sont actuellement en cours de développement dans le monde. Parallèlement émergent des biothérapies ciblées, qui utilisent des produits naturellement présents dans l’organisme mais en les renforçant, en les modifiant ou en les détournant de leur rôle habituel. Dans le cas de cancers hormono-dépendants comme celui de la prostate ou du sein, la biothérapie utilisera ainsi les hormones. Contrairement aux médicaments employés habituellement, la biothérapie ne cherche pas à tuer les cellules cancéreuses mais plutôt à rétablir le fonctionnement cellulaire normal. Il s’agit notamment de les empêcher de proliférer, en ciblant ce qui se passe lors de la division et de la réparation des cellules.

Mais le ciblage n’est pas seulement une affaire de biochimie : on peut aussi associer une biothérapie ciblée à une radiothérapie.

Comme la chirurgie et contrairement à la chimiothérapie, cette dernière est par définition un traitement local. Elle est déjà « ciblée », en quelque sorte. Mais le problème des effets secondaires reste entier. En effet, pour que les rayons X atteignent la zone visée, ils doivent traverser des tissus sains sur lesquels ils ont un effet délétère. C’est dans cette optique que la start-up française Nanobiotix a mis au point ce qui pourrait devenir une avancée majeure dans le traitement du cancer. Le produit, appelé NanoXRay, est fait d’oxyde d’hafnium, qui offre une densité électronique très élevée. L’idée est de le faire absorber par les cellules tumorales – et seulement elles. Sa présence dans une cellule multiplie par 10 000 la probabilité d’absorption des photons, ce qui permet d’améliorer l’efficacité locale de la radiothérapie tout en diminuant la dose reçue par les cellules saines situées autour de la tumeur. Cette technologie, qui vise pratiquement tous les types de cancers, suscite actuellement un vif intérêt (voir vidéo).

Elargissement de la fenêtre thérapeutique de la radiothérapie grâce aux nanoparticules NanoXray
Therapeutic-window
(Gauche : radiothérapie seule ; droite : radiothérapie en présence de nanoparticules NanoXray. Image: Nanobiotix)

Activer les défenses immunitaires en clonant des anticorps
Ce qui fait la force de la plupart des cancers, c’est de ne pas être reconnus comme aberrants par le système immunitaire du sujet malade. C’est pourquoi on développe aujourd’hui des stratégies d’immunothérapie, qui permettent de mobiliser les défenses immunitaires du patient contre sa propre maladie.

Les immunothérapies s’inscrivent dans le champ des biothérapies : on lutte contre le cancer avec du vivant, et à l’échelle de la cellule.

L’enjeu, plus précisément, est de lutter contre le cancer en jouant sur son terrain. Car le cancer manipule, en quelque sorte, nos défenses immunitaires. Quand une tumeur se forme, certains globules blancs (les leucocytes « T » régulateurs) protègent les cellules cancéreuses de l’attaque d’autres globules blancs, qui se trouvent ainsi neutralisés. Cette neutralisation se joue notamment grâce à une molécule présente à la surface des cellules, la protéine CTLA4, qui vient freiner l’action des cellules cytotoxiques. L’immunothérapie consiste précisément à contrecarrer ce phénomène, en ciblant cette protéine.

Comment ? En clonant des anticorps. Cette stratégie s’appuie en effet sur des anticorps monoclonaux, produits en laboratoire à partir d’un clone de cellule (d’où le terme monoclonal). La référence en la matière est l’ipilimumab, utilisé dans le traitement des mélanomes métastatiques. Approuvé par les agences du médicament américaine et européenne, il a des effets spectaculaires sur le taux de survie des patients, qui a doublé.

Les immunothérapie sont utilisées depuis près de 40 ans dans le traitement de certains cancers, comme celui de la vessie. Mais leur généralisation est récente. Actuellement, on compte 23 anticorps monoclonaux sur le marché, et 250 sont en développement. À l’efficacité thérapeutique des traitements contre des tumeurs solides (mélanomes, cancer colorectal, cancer du sein), il faut ajouter un confort accru pour les patients traités. Mais les traitements sont pour le moment très onéreux, et tous ne sont pas encore autorisés.

Nanomédicaments et nanorobots
Tout aussi innovants, les nanomédicaments procèdent d’une approche différente. Pour bien faire comprendre cet enjeu central propre à la cancérologie, Jacques Lambrozo, chef des études cliniques chez EDF, rappelle que la médication, en oncologie, est confrontée aux voies du métabolisme : « Tout passant systématiquement par le foie, les possibilités d’intervention sont en fait assez limitées. Dans un traitement classique, l’action sur la tumeur agit également sur le foie, et cette toxicité thérapeutique est un motif récurrent d’arrêt d’un médicament. » L’enjeu du nano-médicament est précisément d’éviter le foie, et ainsi d’éviter l’imprégnation de l’organisme.

Le biopharmacien Patrick Couvreur, titulaire de la chaire d’Innovation technologique Liliane Bettencourt du Collège de France, explique : « C’est une molécule que l’on encapsule dans une nanoparticule et que l’on administre au patient. Ces particules sont équipées de radars de reconnaissance, soit des anticorps monoclonaux greffés à la surface de ces petites nanoparticules, et capables de reconnaître des marqueurs tumoraux. »

L’intérêt du procédé est triple. Tout d’abord, les tissus sains sont préservés. Ensuite, cela permet une libération prolongée du médicament, contrairement à la radiothérapie, dont les effets secondaires n’autorisent qu’une fenêtre thérapeutique assez étroite. Enfin, le mode de délivrance nanotechnologique de la molécule permet de contourner des mécanismes de résistance, rendant la cellule cancéreuse sensible au principe actif du médicament.

Si les laboratoires travaillent intensément dans ce sens, encore peu de nanomédicaments sont présents sur le marché. On peut citer le Doxil, produit par Alza Corporation et prescrit dans les cas de cancer ovarien réfractaires à la chimiothérapie.

L’approche nanothérapeutique ne se fonde pas nécessairement sur une réaction chimique, comme c’est le cas du nanomédicament. Une technologie cette fois fondée sur l’ADN a été récemment développée par le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard. Annoncée en février 2012, l’idée de l’équipe est de mettre au point un nanorobot à partir d’ADN, capable d’activer le gène-suicide de la cellule via l’apoptose (processus d’autodestruction en réponse à un signal).

Le nanorobot du Wyss Institute

Nanorobot Wyss

(Ce nanorobot a la forme d’un tonneau. Quand il détecte une cellule cancéreuse, il s’ouvre en deux – comme on le voit sur cette image – pour libérer des molécules qui enverront à la cellule tumorale le signal déclencheur de l’apoptose. Image: Campbell Strong, Shawn Douglas & Gael McGill, Wyss Institute)

Le processus est fondé sur la mécanique du système immunitaire. À l’instar des globules blancs qui circulent dans le corps, se tenant prêts à attaquer l’infection là où elle se développe, le nanorobot serait programmé pour chercher des combinaisons de protéines à la surface de la cellule. Pour l’instant, les chercheurs ont cherché à délivrer des instructions encodées dans des fragments d’anticorps à deux types de cellules cancéreuses : la leucémie et le lymphome. En intervenant directement sur le gène, cette expérimentation a le mérite de circonscrire l’action thérapeutique au plus près.

Thérapies géniques : des promesses et des risques

Utiliser l’ADN contre le cancer, modifier la cellule, utiliser des moyens géniques pour éliminer un oncogène ou rétablir des anti-oncogènes, telles sont les bases de la thérapie génique. L’un de ses objectifs est de corriger le mauvais fonctionnement des gènes : autant que possible, plutôt que de détruire les cellules cancéreuses, on tente de rétablir leur fonctionnement normal. Petit rappel : les informations nécessaires au bon fonctionnement de tout organisme sont inscrites dans chacune de nos cellules. Elles sont portées par l’ADN et doivent être copiées fidèlement lors de chaque division cellulaire. La moindre erreur dans ce processus peut conduire à la génération de sous-populations cellulaires capables de proliférer de façon incontrôlée dans l’organisme. En bref, une cellule devient cancéreuse à la faveur d’une erreur de recopiage de son génome.

La thérapie génique consiste à « éduquer » la cellule cancéreuse. L’idée est de lui injecter un gène, soit pour remplacer le gène déficient qu’elle contient, soit pour fabriquer une substance capable de rendre la cellule toxique pour l’organisme, et donc identifiable par les lymphocytes responsables de l’immunité antitumorale.

Pour injecter ce gène, il faut un transporteur, qui peut être… un virus. Pierre Cordelier, responsable scientifique du premier essai clinique de thérapie génique dans le cancer du pancréas, explique le principe : « Le virus entre dans la cellule, et se sert d’elle pour assurer la production de ses propres protéines et ainsi, la tue ou la met en dormance. Vu que nous savons ce qui est essentiel à son entrée dans le noyau de la cellule, nous utilisons le virus comme le vecteur du gène que l’on veut induire. Ce sont des OGM, en fait. »

Sur ce principe, Nathalie Cartier, chercheuse à l’INSERM et de formation pédiatrique, a réalisé une avancée majeure en 2009 dans le traitement des leucodystrophies. À l’aide d’un vecteur viral dérivé du HIV (désactivé et donc inoffensif), il a été possible d’entrer dans les cellules et apporter un gène thérapeutique : « Cela a été la première thérapie génique réussie à l’aide de ce virus et nous avons soigné quatre enfants avec un recul qui va jusqu’à six ans pour les deux premiers enfants traités. » L’objectif de son équipe est aujourd’hui de réaliser un essai plus large en Europe et aux Etats-Unis.

En matière de thérapie génique, les plus grosses avancées actuelles ont lieu aux Etats-Unis, en France, en Grande-Bretagne et en Italie. En 2013, on compte 2000 essais conduits chez des patients, dont 1200 aux Etats-Unis, 500 en Europe et 300 dans le reste du monde. Si deux ou trois produits sont actuellement commercialisés sous formes de fioles à injecter, de nombreux essais en sont encore au stade précoce (tests de faisabilité et de tolérance).

Cette approche n’est pas sans risque, comme le note Jacques Lambrozo : « Les cancers n’ont pas tous la même signature moléculaire, et il n’est pas certain que l’anomalie soit toujours sur l’ADN : il y a là donc problème de ciblage. De plus et surtout, toute interaction avec l’ADN est risquée. Sur des patients n’ayant pas encore eu d’enfants, par exemple, cette méthode paraît pour le moins périlleuse. »

Un nouveau défi : le micro-environnement du cancer
Quelles sont les perspectives d’avenir ? Les stratégies innovantes évoquées dans cette article sont axées autour de l’un des deux grands mécanismes du développement du cancer : les anomalies de régulation de gènes et l’emballement des cellules. Depuis cinq ans, la recherche fondamentale et clinique s’attache à l’autre mécanisme : le micro-environnement du cancer. C’est le défi primordial des prochaines années.

La progression d’une tumeur ne dépend malheureusement pas que de la masse de cellules qui la forme, mais aussi des cellules saines autour d’elle. La tumeur crée aussi des vaisseaux sanguins (on parle d’angiogénèse) qui auront pour fonction de la nourrir. « Nous devons mieux comprendre le rôle des cellules saines et des vaisseaux sanguins en contact avec la tumeur », explique Urszula Hibner, dont le laboratoire de l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier étudie l’impact du micro-environnement dans le cancer du foie.

De nouveaux traitements ciblent ainsi non plus les tumeurs, mais les vaisseaux qui les nourrissent. De nombreux médicaments sont en cours de développement, certains sont en passe d’être commercialisés ou sont déjà autorisés, comme l’Avastin (PDF). Celui-ci est fabriqué à partir d’un anticorps monoclonal qui inhibe le signal de besoin de sang, et qui arrête ainsi la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. On l’administre par voie intraveineuse dans certains types de cancers (rein et poumon notamment), en association avec une chimiothérapie. Selon Pierre Cordelier, cette méthode a de l’avenir du côté du redoutable cancer du pancréas, formé à 20% de cellules cancéreuses et à 80% de micro-environnements atteints.

Que conclure de ce bref tour d’horizon ? Tout d’abord, on ne parle plus du cancer, mais bien des cancers. Les progrès immenses des thérapies ciblées, la combinaison des méthodes, la promesse de plus en plus crédible de « thérapies à la carte » administrées selon les sous-catégories d’un cancer de même localisation, sont déjà en passe d’améliorer considérablement le confort du malade durant son traitement. Sa guérison repose quant à elle sur une série de nouvelles approches prometteuses (nanomédicaments, nanorobots, thérapie génique, micro-environnement).

Reste à éclairer quels problèmes de sécurité soulèvent ces nouvelles voies thérapeutiques. En attendant, le meilleur traitement du cancer serait encore de savoir le prévenir. À la réduction des comportements à risque par des politiques nationales de prévention s’ajoute un défi majeur de recherche fondamentale : comprendre les tout premiers mécanismes à l’origine de dérèglement des cellules, et améliorer les capacités à prédire quels sont les patients conduits à développer la maladie.

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