ParisTech Review

Le concept de médecine personnalisée a été développé il y a deux décennies par la société suisse Roche, l’un des leaders mondiaux de l’industrie pharmaceutique. Le concept initial était fondé sur une réalité très simple dans la pratique médicale: le même médicament peut provoquer des réactions différentes selon les patients, et pour un patient donné, certains médicaments fonctionnent et d’autres non.

Avec l’introduction dans les années 1990 de l’Herceptine, un traitement pour le cancer du sein, Roche a démontré qu’il était possible d’anticiper, grâce à un simple test sur les patients, ceux pour qui le traitement serait le plus bénéfique, et ceux pour qui il ne le serait probablement pas.

Il est désormais possible de personnaliser les traitements, c’est-à-dire de n’administrer un médicament qu’aux patients qui réagissent positivement. L’impact de cette nouvelle approche est énorme: une efficacité accrue, moins d’effets secondaires, et plus de temps ni de ressources perdus pour un traitement inopérant.

Les cinq grandes approches
Cette première forme de médecine personnalisée a ouvert la voie à une multitude d’approches différentes, que l’on peut classer en cinq catégories.

1. La médecine stratifiée. C’est l’approche retenue pour l’Herceptine: elle consiste à diviser les patients en quatre groupes, en fonction de leur réaction à un médicament en termes d’efficacité et d’effets secondaires. Le médicament est administré uniquement au groupe pour lequel la réponse aura été positive et qui n’aura pas présenté d’effets secondaires.

2. Les vaccinations antitumorales. Il s’agit d’une autre forme de médecine personnalisée; ici le système immunitaire du patient est “entraîné” à détruire les cellules tumorales. On obtient un tel résultat en réinjectant dans le corps d’un patient un échantillon de ses propres cellules, après un traitement externe. Les cellules ainsi traitées sont destinées à stimuler le système immunitaire du patient spécifiquement contre les cellules tumorales.

3. L’ingénierie tissulaire. La reconstruction tissulaire est un domaine médical nouveau et extrêmement prometteur. Elle s’accomplit grâce à l’implantation de cellules capables de pousser sur un tissu endommagé et de le “réparer”. Ces cellules peuvent provenir soit du patient lui-même, après traitement externe, soit de cellules souches provenant de donneurs.

4. La thérapie génique. Elle vise à modifier le génome d’un patient afin d’éliminer la mutation qui est à l’origine d’une maladie. Il y a trois types de thérapie génique: la transfection permanente d’ADN, la transfection transitoire d’ADN, et les thérapies portant sur l’ARN. Aujourd’hui le premier type a été pratiquement abandonné: altérer de façon permanente le génome d’une personne peut avoir des conséquences sur le long terme, y compris après la mort du patient – puisque les modifications de son génome seront aussi transmises à sa descendance. Qui plus est, elle a souvent des conséquences imprévisibles sur d’autres processus biologiques. La recherche se concentre à présent sur les deux autres approches, qui ont, elles, l’avantage d’être réversibles. Les premiers médicaments arrivent maintenant sur le marché. Un exemple intéressant: le Glybera, premier traitement efficace contre la LPLD, une maladie orpheline dont les patients ont un déficit en protéines LPL, ce qui entraîne l’apparition de diabète et de maladies cardiovasculaires.

5. Le profilage du risque. La forme la plus médiatisée de médecine personnalisée est probablement le profilage du risque: grâce au séquençage du génome d’un patient, il devient désormais possible de calculer le risque que cette personne développe un jour une maladie. Etant donné que le coût total pour séquencer le génome entier d’une personne diminue d’année en année, il sera bientôt possible pour tout le monde d’obtenir son propre séquençage de génome, et donc de connaître son profil de risque pour un certain nombre de maladies. Par ailleurs, certaines autres formes de profilage du risque, plus précises, existent déjà: en cardiologie par exemple, en mesurant le niveau de concentration d’une certaine protéine dans le sang, il devient possible de prédire avec précision le risque pour un patient d’avoir un accident cardio-vasculaire (AVC, insuffisance cardiaque) dans les mois ou les années à venir.

Le profilage du risque est un aspect particulièrement important pour la médecine personnalisée, car il ouvre la voie à la prévention, une source potentiellement gigantesque de bien-être pour les personnes mais aussi d’économies substantielles pour les systèmes de santé.

Afin de comprendre pourquoi et comment l’industrie de la santé tout entière se tourne d’ores et déjà vers la médecine personnalisée, il est important de s’arrêter un instant sur la révolution scientifique qui a déclenché ce changement de paradigme.

Le diagnostic moléculaire, moteur sous-jacent
Tout au long des dix dernières années, l’amélioration de la productivité en R & D a été l’un des principaux enjeux pour les entreprises pharmaceutiques. Alors que la plupart de leurs médicaments les plus vendeurs tombent ou vont tomber dans le domaine public – depuis 2004 et jusqu’à 2012 – et en l’absence d’un nombre suffisant de nouveaux produits pour compenser la perte associée, cette riche industrie a été confrontée à une pression croissante pour aller vers plus d’innovation.

Rationaliser la gestion des projets de R & D, former des alliances, construire des accords à long terme avec des équipes de recherche universitaires ou en biotechnologie, breveter les projets de recherche dans le cadre de structures de partenariat sophistiquées: autant de réponses qui caractérisent ce défi et qui parfois ont été très efficaces. Cependant, aucune de ces approches n’a vraiment abordé le problème qui est aujourd’hui au cœur de la recherche et du développement pharmaceutique. Pour trouver demain de nouveaux médicaments, les scientifiques auront besoin de mieux comprendre les processus moléculaires qui régissent les maladies, et comment la diversité génétique des patients influe sur les résultats des traitements.

Parallèlement, l’industrialisation des techniques de biologie moléculaire a permis d’importants progrès dans la détection et l’analyse de molécules d’une complexité toujours croissante telles que de longs fragments d’ADN / ARN, des protéines, voire des cellules entières. Ces techniques ont permis aux scientifiques de parvenir à une compréhension beaucoup plus précise des processus moléculaires qui sont à l’origine de nombreuses maladies. Le potentiel de ce qu’on appelle maintenant le diagnostic moléculaire est immense, non seulement en termes de R & D, mais aussi dans la pratique médicale quotidienne.

À l’autre extrémité du spectre, les systèmes de santé sont de plus en plus sous pression. Ils ne remboursent plus que les médicaments qui apportent un réel plus par rapport aux traitements déjà en place, et dans certains cas, ils ne paient que si le traitement a un résultat positif. Dans un nombre croissant de systèmes de santé, le besoin d’un retour sur investissement – sujet qui était tabou dans le passé – est en train de devenir une réalité.

Le diagnostic moléculaire fournit à ces deux défis la réponse de la science: non seulement il accroît la productivité de R & D, mais il fournit aussi aux cliniciens des outils puissants pour mieux comprendre ce qu’ils font et quelle est l’efficacité réelle de leurs décisions thérapeutiques. Au final, ils traitent mieux leurs patients et pour un coût moindre.

Diagnostic moléculaire et biomarqueurs: quelques définitions
Le diagnostic moléculaire détecte des cibles moléculaires spécifiques par le truchement de sondes sélectives, qui sont toujours associées à une méthode de visualisation. La valeur de ces cibles – appelées biomarqueurs – est qu’elles sont corrélées à une maladie; parfois elles sont même la racine du mal. Les biomarqueurs peuvent être de natures très différentes, allant de la simple petite molécule (comme les métabolites) à des structures complexes comme les protéines, les acides nucléiques ou même des cellules entières.

Trouver le biomarqueur adéquat qui permettra aux cliniciens de comprendre et de suivre avec précision l’évolution de la maladie – ou bien sa réponse à un traitement – est l’un des principaux enjeux de la recherche pharmaceutique aujourd’hui. En effet, il n’y a souvent pas de lien de causalité direct entre un biomarqueur et une maladie ou sa réponse. Certains biomarqueurs peuvent être représentatifs de plusieurs maladies et inversement, il peut être nécessaire de détecter plusieurs biomarqueurs afin de dépister une maladie donnée.

Les technologies de détection et d’amplification ont progressé à pas de géant ces dernières années et sont devenues les principaux moteurs du développement des outils de diagnostic moléculaire. La méthode la plus connue est la Réaction en Chaîne par Polymérase (PCR), mais il en est d’autres telles que les puces à ADN et ARN (ou “micro-arrays”), l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), l’immunohistochimie, la cytométrie en flux (CMF / FACS en anglais) et bien d’autres qui sont à présent arrivées à maturité.

Le rôle des biomarqueurs dans la chaîne de valeur pharmaceutique
Les biomarqueurs jouent un rôle important à tous les niveaux de la chaîne de valeur pharmaceutique: ils interviennent très tôt dans le processus de découverte, puis dans le développement du produit; ils ont également leur importance au niveau du patient, notamment pour la prévention, le suivi du traitement et la gestion de la maladie.

Les biomarqueurs peuvent être triés en trois catégories; leur rôle dépend de leur positionnement dans la chaîne de valeur.

Les biomarqueurs de découverte sont des entités moléculaires qui sont généralement identifiées pendant les premières phases du processus de découverte d’un nouveau médicament. Ces biomarqueurs sont liés à la cible biologique, et sont utilisés pour valider les mécanismes de la maladie, pour sonder de potentiels effets toxicologiques ou pour anticiper les variations génétiques potentielles dans la réponse de l’organisme aux médicaments. L’espoir, pour les responsables de R & D pharmaceutique, est que ces biomarqueurs vont aider à atteindre plus rapidement chez l’homme la preuve de concept, ou démonstration de validité: l’idée est d’être en mesure d’effectuer des essais cliniques en toute sécurité, avec de très faibles doses, sur un petit nombre de patients et beaucoup plus précocement, avant même que les essais précliniques ne soit pleinement achevés. Les médicaments qui s’avéreraient ne pas fonctionner lors de ces essais précoces seraient alors éliminés plus tôt, ce qui permettrait par conséquent de tester plus de substances.

Plus tard dans le processus on trouve les biomarqueurs de développement qui peuvent également être d’une grande utilité. Ce sont habituellement les mêmes que ceux qui ont été identifiés lors du processus de découverte, et qui sont utilisés dans les essais cliniques pour fournir des informations préliminaires sur l’efficacité du médicament et sa sécurité, avant qu’on ne soit à même de mesurer des paramètres cliniques d’aucune sorte. Grâce à leur capacité à fournir des informations qui ne seraient pas accessibles à travers un monitoring clinique classique, ils contribuent parfois à accélérer sensiblement le processus de développement. En un mot, afin de mesurer l’efficacité d’un nouveau médicament, de simples tests sanguins peuvent à présent (dans certains cas) remplacer des mois, voire des années d’observation clinique.

Et enfin, nous avons les biomarqueurs commerciaux. Par commercial, nous entendons les biomarqueurs qui ont été officiellement reconnus par les autorités sanitaires comme des outils apportant des informations utiles sur l’état d’un patient et pouvant être utilisés pour prendre des décisions cliniques; des outils de diagnostic recourant à ces biomarqueurs seront par ailleurs susceptibles d’être remboursés par les systèmes de santé. Ce type de biomarqueur n’est pas nouveau. Pour ne citer que deux exemples, le glucose est reconnu comme biomarqueur du diabète depuis le XIXe siècle (aujourd’hui, il a été remplacé par l’HbA1c) et le PSA (Antigène prostatique spécifique) l’est depuis les années 1980 pour le cancer de la prostate.

Bien que l’on utilise les biomarqueurs depuis fort longtemps, le développement de la biologie moléculaire, la bio-informatique et les méthodes de détection innovantes ont démultiplié les possibilités de façon spectaculaire, et un nouveau type d’outil a émergé: le diagnostic moléculaire. Les premiers exemples emblématiques de ces nouvelles et puissantes technologies sont les “diagnostics compagnons”, qui ont été introduits dans le traitement du cancer (d’abord avec l’Herceptine que nous avons mentionnée plus haut) et plus récemment du VIH, où certains traitements onéreux n’ont été prescrits qu’à condition que le patient réponde à un test génétique spécifique. D’autres exemples bien connus sont les tests de dépistage de routine des maladies infectieuses (VIH), dont le degré de spécificité et de sensibilité est très élevé.

Les diagnostics moléculaires sont les outils de la médecine moderne. Ils permettent aux cliniciens d’identifier les signes avant-coureurs des maladies, de choisir le bon traitement en fonction des profils génétiques (diagnostics “compagnons”), de superviser l’efficacité des traitements et, bien mieux informés, de prendre de meilleures décisions en fonction du profil particulier de chaque patient et de sa réaction aux traitements antérieurs. Les diagnostics moléculaires ont également un rôle économique à jouer, car ils pourraient très bien conduire dans certains cas à des économies substantielles en évitant au médecin de prescrire inutilement des traitements coûteux.

L’impact économique de la médecine personnalisée
La demande mondiale pour les produits et services de santé est estimée à l’heure actuelle à 5500 milliards de dollars, et elle devrait atteindre 12 000 milliards de dollars à l’horizon 2030. La médecine personnalisée va transformer ce marché sur deux plans: premièrement en fournissant des traitements plus efficaces, et deuxièmement en offrant le moyen de faire des économies.

Des traitements plus efficaces. Pour un médecin, la valeur intrinsèque du diagnostic moléculaire ne réside bien sûr pas dans le traitement d’une maladie, mais dans l’information que ce diagnostic viendra fournir. Cette information peut être inestimable, car elle aide les médecins à prendre de meilleures décisions sur la façon de traiter un patient. Par ailleurs elle est parfois considérée par les autorités sanitaires comme une condition préalable pour la prescription d’une molécule, comme c’est le cas en médecine stratifiée.

L’Herceptine a été le premier médicament issu de la médecine stratifiée à être autorisé. Elle traite le cancer du sein et fonctionne extrêmement bien, mais seulement pour des femmes qui surexpriment un gène spécifique, appelé HER-2. Elle est donc commercialisée avec un kit de diagnostic HER-2 et n’est remboursée par les systèmes de santé que si le test est positif. L’Herceptine est l’un des médicaments les plus vendus aujourd’hui (pour un total de plus de 5 milliards de dollars). A l’avenir, ce type de produit deviendra monnaie courante: demain, les assureurs de la santé ne paieront plus pour des médicaments, mais pour des résultats. C’est précisément là ce que la médecine personnalisée peut apporter: une façon de maximiser l’efficacité des traitements.

La réduction des dépenses. Même si certaines formes de médecine personnalisée (telles que les vaccins contre des cancers ou l’ingénierie tissulaire) sont onéreuses et vont peser sur les systèmes de santé, d’autres vont contribuer à réduire la facture. La médecine préventive, en particulier, est une solution à long terme contre l’explosion des dépenses de santé: comme chacun sait, il est beaucoup moins cher de dépister et de prévenir une maladie que de la traiter lorsqu’elle s’est déclarée. Il est désormais possible, par exemple, de détecter des “indicateurs précoces” (biomarqueurs), de sorte que des mesures efficaces pourront être prises en amont – avant que la maladie ne se déclenche. Le coût total direct et indirect des maladies cardio-vasculaires et accidents vasculaires cérébraux aux Etats-Unis a été estimé à 450 milliards de dollars en 2008. Réduire la facture de seulement 10% aurait déjà un impact économique énorme.

Les évolutions à venir
La découverte de la structure en double hélice de l’ADN par Watson et Crick en 1953 a ouvert une nouvelle ère: le développement de la biologie moléculaire. Durant la seconde moitié du XXe siècle, les biologistes et les médecins ont fait énormément progresser notre compréhension des mécanismes de la vie. Cette progression a été considérablement accélérée grâce au développement d’outils de diagnostic moléculaire, qui permettent aujourd’hui aux médecins de réellement comprendre les mécanismes intimes, moléculaires, des maladies. Et ce que ces outils apportent, c’est de l’information: de l’information qui peut sauver ou prolonger la vie, éviter la douleur, sécuriser le patient, et aider le praticien à prendre la bonne décision.

Chaque être humain est une personne unique avec sa propre histoire, ses besoins et ses objectifs personnels, et veut être considéré en tant que tel. La promesse de la médecine personnalisée est qu’à l’avenir, la technologie permettra aux professionnels de la santé d’accomplir quelques pas de plus pour se rapprocher de ce besoin fondamental.

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